โรงเรียนเสนา "เสนาประสิทธิ์" ได้ก่อตั้งอย่างเป็นทางการเมื่อ พ.ศ. 2497 ในระยะแรก ๆ ได้อาศัยสถานที่โรงเรียนเหม่นเต็ง แพหน้าที่ว่าการอำเภอเสนา และ โรงเรียนวัดบ้านแพนอยู่ระยะหนึ่งวันที่ 15 มีนาคม 2497 จึงได้สถานที่เป็นการถาวร คือสถานที่ตั้งของโรงเรียนในปัจจุบัน เดิมใช้ชื่อว่าโรงเรียนประจำอำเภอเสนา "เสนาประสิทธิ์" และต่อมาเปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนเสนา "เสนาประสิทธิ์" จนถึงปัจจุบัน เป็นโรงเรียนสามัญศึกษาประเภทสหศึกษา เดิมเปิดสอนระดับมัธยมศึกษาตอนต้นโดยรับนักเรียนที่สำเร็จชั้นประถมศึกษาปีที่ 4 เข้าเรียนมัธยม 1 เพียงชั้นเดียวก่อน และในปีต่อ ๆ มาได้ขยายชั้นเรียนเพิ่มมากขึ้นได้เปิดสอนถึงชั้นมัธยมปีที่ 6 ต่อมาในปีการศึกยา 2503 มีการเปลี่ยนแปลงแผนการศึกษาแห่งชาติโดยเปลี่ยนจากมัธยม เป็นมัธยมศึกษา รับนักเรียนที่สำเร็จการศึกษาจากชั้นประถมศึกษาปีที่ 7 เข้าเรียนต่อในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ โรงเรียนจึงรับนักเรียนในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1และรับนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 แล้วศึกษาต่อในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 2 และ 3 ต่อไป จนถึงปีการศึกษา 2519 จึงเปิดรับนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาตอนต้น เข้าศึกษาต่อในระดับมัธยมศึกษาตอนปลายอีก 2 ระดับชั้นต่อมาในปีการศึกษา 2521 ได้มีการเปลี่ยนแปลงแผนการศึกษาแห่งชาติอีกครั้ง โดยกำหนดชั้นประถมศึกษาภาคบังคับ 6 ระดับชั้น มัธยมศึกษาตอนต้น 3 ระดับชั้น และมัธยมศึกษาตอนปลาย 3 ระดับชั้น(ระบบ 6-3-3)โดยกำหนดให้รับนักเรียนจากชั้นประถมศึกษาปีที่ 6 เข้าเรียนในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 (ม.1)ขึ้นเป็นปีแรกและจะเลื่อนขึ้นไปเรียนชั้น ม. 2 และ ม.3 ในปีต่อ ๆไป ในขณะเดียวกัน ก็จะต้องรับนักเรียนจากชั้นประถมปีที่ 7 เดิม เข้าเรียนในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1(ม.ศ.1) เป็นปีสุดท้ายอีกด้วย ดังนั้นตั้งแต่ ปีการศึกษา2521 โรงเรียนเปิดรับนักเรียนทั้งชั้น ม.1 , ม.ศ.1 และ ม.ศ.4 ในปีการศึกษา 2524 จึงเริ่มเปิดรับนักเรียนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 (ม.4) จึงทำให้ปริมาณนักเรียนเพิ่มขึ้นจากเดิมอย่างรวดเร็ว

               ปัจจุบันโรงเรียนเสนา "เสนาประสิทธิ์" มีพื้นที่ 11 ไร่ 3 งาน 61 ตารางวา โรงเรียนเปิดสอนตั้งแต่ ระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ถึง มัธยมศึกษาปีที่ 6 แผนการจัดชั้นเรียน 9-9-9 รวมทั้งสิ้น 54 ห้องเรียน  สังกัดสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาพระนครศรีอยุธยา  ผู้อำนวยการคนปัจจุบัน  คือ  นางธนภร  เกิดนาวี ประธานคณะกรรมการสถานศึกษาขั้นพื้นฐานโรงเรียนเสนา “เสนาประสิทธิ์”  คือ นายพิษณุ  คงรุ่งเรือง